Semender Kopan Bacağını Yeniden Çıkarıyor, İnsan Neden Yalnızca Karaciğerini Onarabiliyor?

1931'de Higgins ile Anderson adlı iki Amerikalı araştırmacı beyaz sıçanların karaciğerini ameliyatla küçülttü. Organın beş lobundan üçünü bağlayıp kestiler, yani karaciğerin yaklaşık üçte ikisini. Geride kalan iki lob büyüdü ve birkaç gün içinde beş lobun toplam ağırlığını tutturdu.¹² Makalelerinde bu olaya rejenerasyon demediler, restorasyon dediler. Kesilen loblar geri gelmemişti; kalanlar irileşmişti.³

Semender ise kesilen bacağını kemiği, kası ve parmaklarıyla yeniden yapar. Bu iki onarım yan yana konunca insanın kolunu neden yenileyemediği daha iyi anlaşılıyor.

Karaciğer kütlesini tamamlar, kesilen lobu yapamaz

Sıçanda ve farede bu tamamlanma 5 ila 7 gün sürüyor. George Michalopoulos'un derlemesine göre karaciğer hücreleri bölünüyor, organın küçük yapı taşları olan lobüller eskisinden iri çıkıyor ve hücre sıraları kalınlaşıyor.² Hücrelerin hepsi bölünmüyor da. Yuichiro Miyaoka ve ekibi 2012'de farelerde tek tek işaretlenmiş karaciğer hücrelerini izledi. Hücrelerin yüzde 40'a varan kısmı hiç bölünmedi ve kütle artışının en az üçte biri, hücrelerin kendisinin büyümesinden geldi.⁴

İnsanda aynı süreç canlı vericiden karaciğer naklinde ölçülüyor. Japonya'da Taku Aoki ve ekibi 33 bağışçıyı dört yıl boyunca bilgisayarlı tomografiyle izledi. Sağ lobunu veren 23 kişide ameliyattan sonra karaciğerin yüzde 42'si kalmıştı. Hacim bir haftada yüzde 51'e, üç ayda yüzde 74'e çıktı ve dört yılın sonunda yüzde 88'de kaldı.⁵ Büyüme ilk üç ayda hızlı, sonra yavaş.

ABD'de Elizabeth Pomfret ve ekibinin izlediği 51 sağ lob bağışçısından yalnızca biri ilk yıl içinde eski hacmine ulaştı. Buna karşın hepsinin karaciğer işlevi normaldi.⁶ Organın işi için şekil gerekmiyor, yeterli hücre sayısı yetiyor. Sağ lob gittiğinde sol lob büyüyor ve kan süzme, safra üretme gibi görevler hacim geri geldikçe toparlanıyor.

Aksolotl eksik parçayı baştan kurar

Aksolotl, ömrünü suda geçiren Meksikalı bir semender. Kolu omuzla el arasında herhangi bir yerden kesildiğinde yara yüzeyinde blastem denen bir hücre kümesi birikiyor ve eksik kısmı bu küme yeniden yapıyor.⁷

Uzun süre blastem hücrelerinin her dokuya dönüşebilen bir başlangıç hâline döndüğü sanıldı. Elly Tanaka'nın Dresden'deki ekibi 2009'da kas, kıkırdak, deri ve sinir kılıfı hücrelerini yeşil floresan proteinle işaretleyip kol yenilenirken izledi. Kastan gelen hücre yine kas oldu, kıkırdaktan gelen yine kıkırdak. Blastem, geldiği dokuyu hatırlayan farklı hücrelerin karışımıydı. Kıkırdaktan gelen hücreler kolun hangi hizasından geldiklerini de taşıyordu; sinir kılıfını oluşturan Schwann hücrelerinde bu konum bilgisi yoktu.⁷

Tanaka'nın Viyana'daki ekibi 2025'te bu hafızanın bir parçasını moleküler düzeyde çözdü. Kolun arka yüzündeki bağ dokusu hücreleri, gelişim döneminden kalma düşük miktarda Hand2 adlı bir düzenleyici protein taşıyor. Kol kesilince bu hücreler Shh adlı bir sinyal üretmeye başlıyor ve Shh de Hand2'yi besliyor. Yenilenme bitince Shh susuyor, Hand2 ise hücrede kalıyor; böylece hücre sonraki kesikte yine arka taraf gibi davranıyor.⁸ Ekip kolun ön yüzündeki hücreleri yenilenme sırasında kısa süre Shh'ye maruz bırakınca bu hücreler kalıcı olarak arka taraf hafızası kazandı. Ters yönde çevirmek daha zordu.

Bacak mı yara izi mi, ilk haftada belli oluyor

James Godwin ve ekibi 2013'te aksolotların vücudundaki makrofajları temizledi. Makrofaj, ölü hücreleri ve mikropları yutan bir bağışıklık hücresi. Araştırmacılar dört günde üç iğneyle makrofajları kandan ve dokudan sildi, ardından hayvanların kolunu kesti. On hayvanın hiçbirinde bacak geri gelmedi. Yara kapandı, güdük kalın kolajenli bir yara dokusuyla doldu ve bu iz 90 gün sonra hâlâ yerindeydi.⁹

Makrofajlar iki hafta içinde vücuda geri döndü. Yine de 150 güne kadar izlenen güdüklerin hiçbirinde blastem oluşmadı. Aynı güdükler yeniden kesildiğinde ise kol eksiksiz yenilendi. Makrofajları blastem oluştuktan sonra temizlemek yenilenmeyi yalnızca geciktirdi. Kritik süre, kesikten sonraki ilk günlerdi. Godwin'in makalesi yetişkin memelilerin vücut parçalarını yenileyememesini zayıf bir büyüme yanıtına ve lifli yara dokusuna bağlıyor.⁹

Sinir de şart. Sinirleri kesilmiş bir semender kolu yenilenmiyor. Jeremy Brockes'in Londra'daki ekibi 2007'de su semenderinde, yenilenen sinirin kılıf hücrelerinin ve yara derisinin salgıladığı nAG adlı bir protein buldu. Sinirsiz bırakılmış kola bu proteinin geni elektrik akımıyla sokulunca kol parmaklara kadar yenilendi.¹⁰

Memelide kalan küçük pencereler

İnsanın elinde de dar bir pencere var. Sheffield Çocuk Hastanesi'nden Cynthia Illingworth 1974'te parmak ucu kopan küçük çocukların yarasını dikmek yerine temizleyip sargıyla kapattıklarını yazdı.¹¹ Kesik ilk eklemin ötesinde kaldıysa ve çocuk yaklaşık 11 yaşından küçükse uç çoğu zaman kendiliğinden geri büyüdü. Beş yaşındaki bir hasta üç ayda tırnağıyla birlikte yeni bir parmak ucu çıkardı.¹²

Farede bu sınırın nedeni tırnağın dibinde saklı. Mayumi Ito'nun New York Üniversitesi'ndeki ekibi 2013'te parmak ucunun, ancak tırnak kökündeki Wnt sinyali veren hücreler yerinde kalırsa yenilendiğini gösterdi. Bu hücreler sinirleri yaraya çekiyor, sinirler de blasteme benzeyen hücre kümesini büyütüyor. Kesik bu hücrelerin gerisinden geçince ne tırnak geri geldi ne parmak.¹³

Afrika dikenli farelerinin derisi çok kolay yırtılıyor ve hayvan avcının elinde deri parçası bırakarak kaçabiliyor. Ashley Seifert ve ekibi 2012'de Kenya'da yakalanan iki türün kulağına 4 milimetrelik delik açtı. Delik kapanırken kıl kökleri, yağ bezleri, deri ve kıkırdak yeniden oluştu, yalnızca kas eksik kaldı. Laboratuvar faresinde aynı boydaki delik yara dokusuyla kapandı.¹⁴

Semenderde yenilenmenin koşulları artık tek tek biliniyor: ilk günlerde yaraya gelen makrofajlar, yaraya ulaşan sinir ve geldiği dokuyu hatırlayan hücreler. Farenin parmak ucunda da tırnak hücreleri sinirleri yaraya çekmek zorunda. İnsan kolunda bu koşullardan hangisinin eksik kaldığı henüz bilinmiyor. Tanaka'nın ekibi konum hafızasını yeniden yazmanın doku mühendisliğine yarayabileceğini söylüyor; Hand2 ile Shh döngüsü şimdilik yalnızca boyu en fazla 16 santim olan aksolotlarda sınandı.⁸

kafa1milyon

Meraklı bir kafa. Bilimsel makaleleri, arşiv belgelerini ve saha notlarını okuyup gündelik dile çeviriyor; bilinmeyeni bilinmiyor diye yazmaktan çekinmiyor.