Kuzey Amerika'daki veteriner fakültesi hastaneleri 1964'ten beri hasta kayıtlarını ortak bir veri tabanında topluyor. Georgia Üniversitesi'nden Kate Creevy ile Daniel Promislow'un ekibi bu arşivden, 1984 ile 2004 arasında hastanede ölen 74.556 köpeğin ölüm nedenini tek tek sınıfladı. Bern dağ köpeklerinin yüzde 54,6'sı kanserden ölmüştü. Chihuahua'larda bu oran yüzde 7,5'te kaldı.1

Türler arasında kural tersine işler: fil fareden, at kediden uzun yaşar. 2 Köpeklerde tablo ters. İngiltere'de 584.734 köpeğin kaydına göre küçük bir sığır çobanı ırkı olan Lancashire Heeler ortanca 15,4 yıl yaşarken Danua 10,6 yılda kalıyor.3 Bu farkın nedenini arayan araştırmalar son yirmi yılda büyümeyi yöneten tek bir hormonun etrafında toplandı.

Bu yazıda neler var?

Büyük olan hızlı yaşlanıyor

Tek bir türün içinde bu kadar geniş bir boy aralığı başka hiçbir kara hayvanında yok. 2 kiloluk bir Chihuahua ile 77 kiloluk bir Mastiff arasında 35 kattan fazla fark var.4

2013'te Cornelia Kraus, Samuel Pavard ve Daniel Promislow 74 ırkın ölüm kayıtlarını inceledi. Büyük köpekler yaşlılığa erken girmiyordu; yaşlılık başladıktan sonra ölüm riskleri daha hızlı tırmanıyordu. Her 2 kilo, beklenen ömürden yaklaşık bir ay götürüyordu.5 Bu hızlanmanın DNA üzerindeki izini 2026'da okuyan çalışmayı köpek yaşıyla ilgili yazımızda anlattık. Hızlanmanın nereden başladığına dair en çok kanıt toplanan aday ise büyüme hormonu.

Boyu ayarlayan tek gen

2007'de ABD Ulusal İnsan Genomu Araştırma Enstitüsü'nden Nathan Sutter ile Elaine Ostrander'ın ekibi önce tek bir ırkta, Portekiz su köpeğinde boyu etkileyen bölgeyi aradı. İz, 15. kromozomda insülin benzeri büyüme faktörü 1'i, kısaca IGF-1'i kodlayan gene çıktı. Ekip ardından küçük ve dev ırkları karşılaştırdı. Gendeki küçük boy kalıbı incelenen 14 küçük ırkın hepsinde vardı, 9 dev ırkın yalnızca 3'ünde görüldü. 143 ırktan 3.241 köpeğe bakıldığında bu kalıbın sıklığı, ırkın ortalama ağırlığı arttıkça düşüyordu.6

Koyu zemin üzerinde iki sıra kare: 14 küçük ırkın 14'ü limon renkle küçük boy IGF1 varyantını taşıyor, 9 dev ırkın yalnızca 3'ü taşıyor
Büyüme hormonu IGF-1'in genindeki küçük boy kalıbı, incelenen küçük ırkların hepsinde çıktı. Dev ırkların çoğu başka kalıplar taşıyordu. Grafik: kafa1milyon.com, veri: Sutter ve ark., Science, 2007

Kalıbın kökeni köpekten eski. 2022'de aynı enstitüden Jocelyn Plassais'in ekibi, IGF1 geninin yanındaki tek harflik bir DNA farkını antik genomlarda aradı. Küçük boy biçimi, 53 bin yıl önce Sibirya'da yaşamış bir kurdun genomunda da vardı. Büyük boy biçimi kurtlarda sonradan yayılmıştı. İnsanlar küçük köpek yetiştirirken kurtlarda az da olsa bulunan eski bir varyantı seçip çoğalttı.7

Hormonun kandaki düzeyi de boyla birlikte artıyor. Indiana Üniversitesi'nden Kimberly Greer'in 2011'de 140'tan fazla köpekte yaptığı ölçümde IGF-1, kısırlaştırılmamış erkeklerde vücut ağırlığının her yarım kilosu için ortalama 1,11 nanogram/mililitre yüksek çıktı. Yaş ilerledikçe hormon bütün gruplarda azaldı.8 Bu sinyal yolunun ömürle bağı ilk kez köpekte görülmedi. 1993'te Cynthia Kenyon, insülin ve IGF sinyalini taşıyan daf-2 genindeki bir mutasyonun bir milimetrelik solucan C. elegans'ın ömrünü iki katına çıkardığını yayımlamıştı.9

Bilim yazıları e-postana gelsin mi?
Haftada bir, böyle yazıları tek e-postada gönderiyoruz. Reklam yok, istediğin an tek tıkla ayrılırsın.

Hızlı büyümenin faturası

Colgate Üniversitesi'nden Ana Gabriela Jimenez, 2018'de veteriner muayenehanelerinde rutin işlemlerden artan yavru deri parçalarını ve ölen yaşlı köpeklerin kulak dokusunu topladı, içlerindeki hücreleri laboratuvarda çoğalttı. Yetişkinlikte 20 kilonun üstüne çıkan ırkların hücreleri, 15 kilonun altında kalanlarınkinden daha fazla şeker yakıyordu. Oksijen kullanmadan enerji üretilen yolun bütün ölçütleri büyük ırklarda yüksek çıktı. Yavru hücrelerdeki DNA hasarı, ırkın ortalama ömrü kısaldıkça artıyordu.2 Ekip bunu olası bir mekanizma olarak sunuyor. Ölçümler kaptaki hücrelerden geliyor, yaşayan köpekte yapılmadı.

Kanser tarafında hesap daha basit. Bir tümör, aynı hücrede birkaç mutasyonun üst üste binmesiyle başlıyor; vücuttaki hücre ve hücre bölünmesi sayısı arttıkça bu ihtimal de büyüyor. Kaliforniya Üniversitesi Riverside'dan Leonard Nunney 2024'te ABD, Finlandiya ve İngiltere'den üç ayrı ırk verisini bu modelle sınadı. Kanserden ölüm riski ırk ağırlığı 30-40 kiloya varana dek tırmanıyor, daha iri ırklarda yatay gidiyordu. Nunney'in öne çıkardığı açıklama ömrün kendisi: en iri ırklar kanserin gelişeceği yaşa varmadan başka nedenlerle ölüyor.4

Yatay çubuk grafik: kanserden ölüm payı Bern dağ köpeğinde yüzde 54,6, Danuada yüzde 22,8, Malta terrierinde yüzde 9,2, Pomeranianda yüzde 7,9, Chihuahuada yüzde 7,5
Hastanede ölen köpeklerde kanserin payı. Danua iri olduğu hâlde Bern dağ köpeğinin çok gerisinde; büyük ırklarda kas-iskelet ve sindirim kaynaklı ölümler daha sık. Grafik: kafa1milyon.com, veri: Fleming, Creevy ve Promislow, 2011

Fleming, Creevy ve Promislow'un tablosu bu düzleşmeye uyuyor. Danuaların ölümlerinde kanserin payı yüzde 22,8'de kaldı. Büyük ırklar daha çok kas-iskelet ve sindirim sistemi hastalıklarından, küçük ırklar daha çok hormon ve metabolizma hastalıklarından öldü.1

Rakamlarla
14/14
IGF1 genindeki küçük boy kalıbını taşıyan küçük ırk sayısı; 9 dev ırkta bu sayı 3.Sutter ve ark., Science, 2007
53.000 yıl
Küçük boy varyantının bulunduğu en eski genomun yaşı: Sibirya'da yaşamış bir kurt.Plassais ve ark., Current Biology, 2022
%54,6
1984-2004 arasında Kuzey Amerika'da hastanede ölen Bern dağ köpeklerinde kanserin payı; Chihuahua'da yüzde 7,5.Fleming ve ark., Journal of Veterinary Internal Medicine, 2011
1 ay
Irkın ortalama ağırlığındaki her 2 kilonun beklenen ömürden götürdüğü yaklaşık süre.Kraus ve ark., The American Naturalist, 2013
Tel çitin önünde çimenlerin üzerinde duran siyah, beyaz ve kahverengi tüylü bir Bern dağ köpeği
Bern dağ köpeği. Kuzey Amerika kayıtlarında ölümlerinin yarısından fazlası kanserden olan tek ırk buydu. Fotoğraf: Prof helix, CC BY-SA 4.0 / Wikimedia Commons

Hormonu düşürmeye çalışan ilaçlar

Bu bulgulardan bir şirket de doğdu. San Francisco merkezli Loyal, büyük köpeklerde IGF-1 ve büyüme hormonu sinyalini azaltarak ömrü uzatmayı hedefleyen iki ilaç geliştiriyor. LOY-001, 7 yaşın ve yaklaşık 18 kilonun üstündeki köpekler için uzun etkili bir iğne. LOY-003 ise 5 yaşın ve yaklaşık 27 kilonun üstündekiler için günlük bir tablet.10

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), LOY-001 için 2023'te "etkili olacağına dair makul beklenti" bölümünü kabul etti. Kurum, bir ilacın ömür uzatmak amacıyla geliştirilip onaylanabileceğini ilk kez resmen kabul etmiş oldu. LOY-003 aynı bölümü 16 Eylül 2026'da tamamladı.11 İkisi de satışta değil. Şartlı onay için güvenlik ve üretim bölümlerinin de kabul edilmesi gerekiyor ve bu ilaçların büyük köpeklerde ömrü gerçekten uzattığını gösteren tamamlanmış bir saha çalışması henüz yok.

Ömür uzamasını ölçmek uzun iş. Loyal'in 10 yaş üstü köpekler için geliştirdiği LOY-002 ilacının asıl etkinlik çalışması STAY, 70 klinikte 1.300 köpeği dört yıl boyunca izleyecek şekilde kuruldu.1012

Dipnotlar ve Kaynaklar

  1. Fleming, J. M., Creevy, K. E., Promislow, D. E. L. (2011). Mortality in North American dogs from 1984 to 2004: an investigation into age-, size-, and breed-related causes of death. Journal of Veterinary Internal Medicine, 25(2), 187-198. doi:10.1111/j.1939-1676.2011.0695.x ↩
  2. Jimenez, A. G., Winward, J., Beattie, U., Cipolli, W. (2018). Cellular metabolism and oxidative stress as a possible determinant for longevity in small breed and large breed dogs. PLoS ONE, 13(4), e0195832. doi:10.1371/journal.pone.0195832 ↩
  3. McMillan, K. M., Bielby, J., Williams, C. L., Upjohn, M. M., Casey, R. A., Christley, R. M. (2024). Longevity of companion dog breeds: those at risk from early death. Scientific Reports, 14, 531. doi:10.1038/s41598-023-50458-w ↩
  4. Nunney, L. (2024). The effect of body size and inbreeding on cancer mortality in breeds of the domestic dog: a test of the multi-stage model of carcinogenesis. Royal Society Open Science, 11, 231356. doi:10.1098/rsos.231356 ↩
  5. Kraus, C., Pavard, S., Promislow, D. E. L. (2013). The size-life span trade-off decomposed: why large dogs die young. The American Naturalist, 181(4), 492-505. doi:10.1086/669665 ↩
  6. Sutter, N. B., Bustamante, C. D., Chase, K. ve ark., Ostrander, E. A. (2007). A single IGF1 allele is a major determinant of small size in dogs. Science, 316(5821), 112-115. doi:10.1126/science.1137045 ↩
  7. Plassais, J., vonHoldt, B. M., Parker, H. G. ve ark., Ostrander, E. A. (2022). Natural and human-driven selection of a single non-coding body size variant in ancient and modern canids. Current Biology, 32(4), 889-897. doi:10.1016/j.cub.2021.12.036 ↩
  8. Greer, K. A., Hughes, L. M., Masternak, M. M. (2011). Connecting serum IGF-1, body size, and age in the domestic dog. Age, 33(3), 475-483. doi:10.1007/s11357-010-9182-4 ↩
  9. Kenyon, C., Chang, J., Gensch, E., Rudner, A., Tabtiang, R. (1993). A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature, 366, 461-464. doi:10.1038/366461a0 ↩
  10. Loyal. For dog owners: LOY-001, LOY-002 ve LOY-003 kullanım koşulları ve FDA yol haritası. loyal.com ↩
  11. Loyal (2026). Loyal earns third efficacy acceptance (RXE) from the FDA for canine lifespan extension. Basın bülteni, 16 Eylül 2026. biospace.com ↩
  12. dvm360 (2026). Lifespan extension drug in development for senior dogs reaches a new milestone. 13 Ocak 2026. dvm360.com ↩

Bu yazı bilgilendirme amaçlıdır; veteriner tavsiyesi değildir. Köpeğinin yaşına ve ırkına göre hangi kontrollere ihtiyaç duyduğunu veteriner hekiminle konuş. Kapak: New York'ta iki Danua ve iki Chihuahua. Fotoğraf: David Shankbone, CC BY 2.5 / Wikimedia Commons. Grafikler kafa1milyon.com.

Kategoriler ve Etiketler
Bilim köpek yaşlanma igf-1 genetik kanser evcil hayvan
Bu yazıyı paylaş
kafa1milyon

kafa1milyon

Meraklı bir kafa. Bilimsel makaleleri, arşiv belgelerini ve saha notlarını okuyup gündelik dile çeviriyor; bilinmeyeni bilinmiyor diye yazmaktan çekinmiyor.