Auguste Deter 8 Nisan 1906'da Frankfurt'taki belediye akıl hastanesinde öldüğünde 55 yaşındaydı. Onu beş yıl önce muayene eden Alois Alzheimer o sırada Münih'te çalışıyordu; hastanın dosyasını ve beynini istetti. Kesitlerde iki şey gördü: sinir hücrelerinin arasına çöken plaklar ve hücrelerin içinde düğümlenen lifler. Bulgularını Kasım 1906'da Tübingen'deki bir psikiyatri toplantısında anlattı, ertesi yıl üç sayfalık bir makalede yayımladı. Aynı makalede üçüncü bir gözlem de var. Alzheimer, sinir hücrelerini destekleyen glia hücrelerinin birçoğunda yağ kesecikleri gördüğünü yazmıştı.1

Plaklar ve lifler sonraki yüz yılda Alzheimer araştırmasının merkezine oturdu, yağ kesecikleri görece az ilgi gördü. 2024'ten bu yana yayımlanan üç çalışma bu birikimi hastalığın en güçlü genetik risk etkeni olan APOE4'e bağladı. Sonuncusu 15 Ekim 2026'da MIT'den çıktı.

Alois Alzheimer'ın siyah beyaz portresi; bıyıklı, gözlüklü, takım elbiseli bir adam
Alois Alzheimer (1864-1915). Auguste Deter'in beyninde plak ve liflerin yanında glia hücrelerindeki yağ keseciklerini de not etti. Fotoğraf: kamu malı, Wikimedia Commons.
Bu yazıda neler var?

Bir gen, üç sürüm

APOE geni, kanda ve beyinde yağ ile kolesterolü taşıyan apolipoprotein E proteininin tarifini taşır. İnsanlarda üç yaygın sürümü var: ε2, ε3 ve ε4. Herkes biri anneden, biri babadan iki kopya aldığı için kişinin genotipi ε3/ε3 ya da ε3/ε4 gibi ikili olarak yazılır.

1997'de 40 araştırma ekibinin verisi tek analizde birleştirildi: 5.930 Alzheimer hastası ve demansı olmayan 8.607 kişi. Klinik ve otopsi kayıtlarından gelen Avrupa kökenli örneklemde tek ε4 kopyası taşıyanların Alzheimer olasılığı, en yaygın ikili olan ε3/ε3'e göre 3,2 kat yüksek çıktı. İki kopyada oran 14,9 kata ulaşıyordu. ε2/ε3 taşıyanlarda ise 0,6'ya iniyordu, yani ε2 koruyucu yönde çalışıyor. Başlıktaki üç kat bu tek kopyalı gruptan geliyor.2

Bilgi grafiği: APOE ikilisine göre Alzheimer olasılık oranı. ε2/ε3 0,6 kat, ε3/ε3 1, ε3/ε4 3,2 kat, ε4/ε4 14,9 kat
Tek ε4 kopyası riski üç kat artırıyor, ikinci kopya ise oranı beş kata yakın bir sıçramayla 14,9'a taşıyor. Değerler olasılık oranıdır; kişinin ömür boyu hastalanma yüzdesi değildir. Grafik: kafa1milyon, Farrer ve ark. (1997) ile Güven ve ark. (2021) verisinden.

Türkiye'den gelen veri aynı yöne bakıyor. İstanbul Üniversitesi'nden Gamze Güven, Başar Bilgiç ve ekibi 2021'de 402 sağlıklı kişiyle ailesel olmayan 153 Alzheimer hastasını karşılaştırdı. ε4 sürümü sağlıklı grupta gen kopyalarının %7,7'sinde, hastalarda %18,8'inde çıktı. En az bir ε4 taşıyanlarda risk 2,91 kat yüksekti.3

Yüksek risk, hastalığın kesin geleceği anlamına gelmiyor. ε4 taşıyan pek çok kişi Alzheimer olmuyor, hastaların çoğunda da ε4 bulunmuyor. 1997 analizi ε4 etkisinin 40 ile 90 yaş arasında her yaşta görüldüğünü, 70 yaştan sonra zayıfladığını da gösterdi.2

Plakların çevresinde yağ dolu hücreler

Stanford Üniversitesi'nden Tony Wyss-Coray'ın ekibi 13 Mart 2024'te Nature'da yayımlanan çalışmada bağışlanmış beyinlerin ön korteksinden alınan dokuyu inceledi. Üç grup karşılaştırıldı: ε4/ε4 taşıyan Alzheimer hastaları, ε3/ε3 taşıyan Alzheimer hastaları ve yaşı ile cinsiyeti eşleştirilmiş sağlıklı ε3/ε3 kişiler. Ekip yaklaşık 100 bin hücre çekirdeğinde hangi genlerin çalıştığını tek tek okudu. Beynin bağışıklık hücreleri olan mikrogliada en büyük fark ACSL1 adlı enzimin geninde çıktı. ACSL1, hücre içinde yağ damlacığı kurulmasının kilit enzimlerinden biri ve geni en çok ε4/ε4 taşıyan hastaların mikroglialarında açıktı.4

Aynı dokular yağı kırmızıya boyayan Oil Red O ile boyanınca Alzheimer'ın 1906'daki tarifine benzeyen bir görüntü çıktı: hücre çekirdeğinin kenarında kırmızı yağ kümeleri. Kümeler en çok Alzheimer'lı beyinlerde ve amiloid plaklarına 10 mikrometreden yakın hücrelerde toplanıyordu. ε4/ε4 grubunda ε3/ε3 grubundan biraz fazlaydılar ama bu fark istatistik olarak anlamlı çıkmadı.4

Üç mikroskop karesi: sağlıklı, Alzheimer APOE3/3 ve Alzheimer APOE4/4 beyin dokusu. Mavi hücre çekirdeklerinin yanında kırmızı yağ kümeleri görülüyor
Ölüm sonrası beyin dokusunda kırmızıya boyanan yağ kümeleri. Köşedeki büyütmelerde yağın hücre çekirdeğinin hemen dibine yerleştiği görülüyor. Görsel: Haney ve ark., Nature, 2024, Şekil 2a, CC BY 4.0; etiketler Türkçeleştirildi.

Ekip ardından kök hücreden insan mikrogliası üretti. ε4/ε4 hücre hattını gen düzenlemeyle ε3/ε3'e çevirdi, böylece yalnızca APOE sürümüyle ayrılan iki hat elde etti. Hücrelere amiloid lifleri verilince ikisi de yağ biriktirdi, ε4/ε4 hücreler daha fazla. Sonra yağ yüklü mikroglianın 12 saat bekletildiği besiyeri insan sinir hücrelerine eklendi. Sinir hücrelerinde tau proteini fosforlandı; bu, Alzheimer'daki lif yumaklarına giden yolun ilk basamaklarından biri. Yağ yükü düşük mikroglianın besiyeri bu etkiyi göstermedi ve etkinin gücü APOE sürümüne göre değişti.4

Rakamlarla
3,2 kat
Tek ε4 kopyası taşıyanlarda Alzheimer olasılığının, en yaygın ikili ε3/ε3'e göre artışı.Farrer ve ark., JAMA, 1997
14,9 kat
İki ε4 kopyası taşıyanlarda aynı oran.Farrer ve ark., JAMA, 1997
%18,8
İstanbul Üniversitesi verisinde ailesel olmayan Alzheimer hastalarında gen kopyalarının ε4 payı; sağlıklı grupta bu pay %7,7.Güven ve ark., Türk Nöroloji Dergisi, 2021
274 hasta
EMA'nın lecanemab kararında, iki ε4 kopyası taşıdığı için analiz dışında bırakılan hasta sayısı.Avrupa İlaç Ajansı, 14 Kasım 2024
Bilim · Sağlık yazıları e-postana gelsin mi?
Haftada bir, böyle yazıları tek e-postada gönderiyoruz. Reklam yok, istediğin an tek tıkla ayrılırsın.

Yağ neden atılamıyor

2026'da iki ekip aynı birikimin başka beyin hücrelerindeki karşılığını aradı. ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri'nden (NIH) Priyanka Narayan'ın ekibi 19 Ağustos'ta Nature Communications'ta astrositlere, yani sinir hücrelerini besleyen yıldız biçimli destek hücrelerine baktı. ε2 ve ε4 taşıyan astrositler ε3'lülerden daha çok yağ damlacığı biriktiriyordu. ε2'li hücreler bu damlacıkları lipofaji denen hücre içi geri dönüşümle yıkabiliyordu. ε4'lü hücrelerde ise damlacıklar yıkıma direndi.5

MIT'den Li-Huei Tsai'nin ekibi 15 Ekim'de Cell Stem Cell'de oligodendrositleri anlattı. Bu hücreler sinir uzantılarını miyelin denen yağlı kılıfla sarar ve sinyal bu kılıf sayesinde hızlı iletilir. ε4 taşıyan oligodendrositler yağı kılıfa harcayacağına damlacıklarda depoluyordu. Ekip CRISPR gen düzenleme yöntemiyle genomdaki her geni tek tek kapattı ve hangilerinin birikimi değiştirdiğine baktı. Tarama Wnt adlı sinyal yolunu ve onu baskılayan GSK3B enzimini gösterdi: ε4'lü hücrelerde Wnt zayıf, GSK3B aşırı çalışıyordu. GSK3B'yi CHIR99021 adlı deneysel bir molekülle baskılamak kültürdeki damlacıkları azalttı. ε4 taşıyan ve tau hastalığı modellenmiş farelerde de hafızanın merkezlerinden hipokampusta yağ damlacıkları azaldı, miyelin arttı.6

Bu bulguların hepsi ölüm sonrası doku, kültür kabı ve fareden geliyor. Yağ birikiminin hastalığı başlatıp başlatmadığı, yoksa yalnızca eşlik mi ettiği henüz gösterilmedi.

Gen testi bir ilaç kararına girdi

APOE4'ün bugün klinikte doğrudan karşılığı olan yer bir amiloid ilacı. Avrupa Komisyonu 15 Nisan 2025'te lecanemabı (Leqembi) erken evre Alzheimer'da onayladı, ama yalnızca hiç ε4 taşımayan ya da tek kopya taşıyan hastalar için. İlaç beyindeki amiloid plaklarını temizleyen bir antikor; en sık ciddi yan etkisi ARIA denen beyin ödemi ve mikro kanamalar. Bu yan etki iki kopya taşıyanlarda daha sık ve daha ağır seyrediyor. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), yeniden değerlendirmede iki ε4 kopyası taşıyan 274 hastanın verisini dışarıda bırakarak kararını verdi.7 Bu yüzden Avrupa'da ilaca başlamadan önce hastanın ε4 durumunun bilinmesi gerekiyor.

Gen İlaç, Aralık 2025'te Leqembi'nin Türkiye dağıtım ve pazarlama haklarını aldığını açıkladı. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu'nun (TİTCK) 16 Ekim 2026 tarihli ruhsatlı ürün listesinde ise lecanemab yer almıyor.8

Beyindeki yağ birikimini hedefleyen onaylı bir Alzheimer ilacı yok. MIT'nin işaret ettiği enzim ailesi ise kliniğe yabancı değil: GSK3'ü baskılayan tideglusib 2011-2012'de dört Avrupa ülkesinde 306 Alzheimer hastasında 26 hafta denendi ve klinik fayda göstermedi.9

Dipnotlar ve Kaynaklar

  1. Alzheimer, A. (1907). “Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde.” Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und psychisch-gerichtliche Medizin, 64, 146-148. Glia hücrelerindeki yağ kesecikleri gözlemi. Ayrıca: Maurer, K., Volk, S. ve Gerbaldo, H. (1997). “Auguste D and Alzheimer’s disease.” The Lancet, 349, 1546-1549. Auguste Deter’in dosyası, ölüm tarihi ve Tübingen sunumu. ↩
  2. Farrer, L. A. ve ark. (1997). “Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis.” JAMA, 278(16), 1349-1356. DOI: 10.1001/jama.278.16.1349. 40 ekip, 5.930 hasta, 8.607 kontrol; ε3/ε4 için 3,2, ε4/ε4 için 14,9, ε2/ε3 için 0,6 olasılık oranı; 70 yaş sonrası zayıflama. ↩
  3. Güven, G., Hanağası, H. A., Lohmann, E., Erginel-Ünaltuna, N., Gürvit, H., Aslan, R., Dönmez, Ç. ve Bilgiç, B. (2021). “Association between PSEN1 p.E318G Variant and APOE Polymorphism and Alzheimer Disease in Turkish Patients.” Türk Nöroloji Dergisi. DOI: 10.4274/tnd.2021.22316. 402 kontrol, 153 sporadik ve 217 ailesel hasta; ε4 alel sıklıkları ve 2,91 kat risk. ↩
  4. Haney, M. S., Pálovics, R. ve ark., Wyss-Coray, T. (2024). “APOE4/4 is linked to damaging lipid droplets in Alzheimer’s disease microglia.” Nature, 13 Mart 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07185-7. Yaklaşık 100 bin hücre çekirdeği, ACSL1, Oil Red O boyaması, besiyeri deneyi. Açık erişim, CC BY 4.0. ↩
  5. Cuní-López, C., Root, J. T. ve ark., Narayan, P. S. (2026). “APOE genotypes differentially remodel the astrocytic lipid droplet proteome to shape lipid droplet dynamics.” Nature Communications, 19 Ağustos 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-76565-6. ↩
  6. Akay, L. A. ve ark., Tsai, L.-H. (2026). “Genome-wide CRISPR screen reveals that Wnt signaling regulates lipid accumulation in APOE4 oligodendrocytes.” Cell Stem Cell. DOI: 10.1016/j.stem.2026.09.012. Ayrıca: Picower Institute, MIT (15 Ekim 2026). “How the biggest Alzheimer’s risk gene disrupts the process of insulating neurons.” Kurum haberi. ↩
  7. European Medicines Agency (2024-2025). “Leqembi: EPAR” ve “Questions and answers on the approval of the marketing authorisation for Leqembi” (14 Kasım 2024). EMA sayfası. 15 Nisan 2025 ruhsatı, ε4 homozigotların kapsam dışı kalması, 274 hastalık dışlama. ↩
  8. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (16 Ekim 2026). “Ruhsatlı Beşeri Tıbbi Ürünler Listesi.” TİTCK. Ayrıca: Gen İlaç ve Sağlık Ürünleri A.Ş. (18 Aralık 2025). KAP özel durum açıklaması: Leqembi için Türkiye münhasır dağıtım ve pazarlama hakları. ↩
  9. Lovestone, S. ve ark., ARGO araştırmacıları (2015). “A Phase II Trial of Tideglusib in Alzheimer’s Disease.” Journal of Alzheimer’s Disease, 45(1), 75-88. DOI: 10.3233/JAD-141959. 306 hasta, 55 merkez, 4 ülke, 26 hafta; klinik fayda yok. ↩

Bu içerik bilgi amaçlıdır; tıbbi tavsiye, tanı veya tedavi önerisi değildir. APOE testi ve Alzheimer tedavisiyle ilgili kararlar için nöroloji uzmanına ya da genetik danışmana başvurun. Kapak görseli: fare beyninde Iba1 ile yeşile boyanmış mikroglia hücreleri, konfokal mikroskop, Syed07, Wikimedia Commons, CC BY 4.0.

Kategoriler ve Etiketler
Modern Tıp alzheimer apoe4 genetik risk demans beyin mikroglia
Bu yazıyı paylaş
Dr. Sinan

Dr. Sinan

Modern tıp ve biyoteknoloji gelişmelerini birincil kaynaklardan takip eder; klinik deneme, onay süreci ve erişim sınırlarını abartmadan yazar.